CD25單株抗體藥物Daclizumab的二度下市

百健（Biogen）與艾伯維（AbbVie）兩家生技公司主動在2018年3月2日宣布，將上市不到兩年的多發性硬化症藥物Zinbryta（daclizumab），從全球藥品市場裡下架。同一時間，美國食品藥物管理局（FDA）也與廠商密切合作，確保此藥品能在全美境內有效地全面回收，與確保醫療專業人員能在擁有足夠資訊的前提下，謹慎協助病人改換其他藥物。廠商也會展開通知醫師病人的動作，此藥物將供應至2018年4月30日止[1]。

2016年5月，Zinbryta由美國FDA核准使用於復發型的多發性硬化症（MS, multiple sclerosis），而由於其於臨床試驗中已知的嚴重副作用，僅限於對兩種以上MS藥物皆反應不佳的病人，才能使用Zinbryta治療[2]。仿單中並以黑框警語列出嚴重副作用，包括：（1）可能引發致死性的肝衰竭與自體免疫性肝炎，於治療前、期間、與最後一劑之6個月內，都應持續監控病人的肝臟轉胺脢（transaminase）與膽紅素（bilirubin）。（2）其他免疫調節異常，例如：皮膚反應、淋巴節腫脹、紅血球低下、非感染性結腸炎等，這些症狀可能會需要使用系統性（全身性）的皮質類固醇或免疫抑制藥物來治療[3]。

在歐洲，Zinbryta同樣在2016年由歐洲藥品管理局（EMA, European Medicine Agency）核准上市。2017年11月，EMA公告此藥物僅限使用於已嘗試過至少兩種藥物皆無效的MS病人，不得用於治療其他MS病人；因為根據臨床研究證據，1.7%的使用者會出現嚴重的肝臟問題[4]。2018年2月26日，在歐盟委員會（European Commission）的要求下，藥物安全監視風險評估委員會（PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee）對Zinbryta再次進行評估。3月7日，EMA根據評估提出「即刻停止與召回Zinbryta」的建議，主要原因是Zinbryta在全球已造成12起嚴重發炎性腦病變的案例，包括腦炎與腦膜炎，其中有3例死亡[5]。Zinbryta並未於台灣上市，目前亦無相關臨床試驗之進行。

事實上，這並不是daclizumab第一次面臨下市的命運。早在1997年，daclizumab由羅氏大藥廠（Roche）開發，屬於抑制T細胞CD25受器的人造單株抗體，被核准做為移植手術後的抗排斥藥物（Zenapax®） [6,7]。Zenapax亦曾於台灣上市（藥證2000-2013）。2009年時，羅氏宣佈由於市場減縮與替代藥物增加的緣故，不再供應Zenapax[8]；不過，也有另一種說法是，Zenapax之所以下市，主要是因為它在抑制T細胞的能力有限、卻有增加天然殺手細胞（NK cell）的風險[9]。

CD25為T細胞表面與「第2型介白素」（IL-2, Interleukin-2）結合之受器，IL-2屬於細胞激素（cytokine）的一員，主要由CD4⁺ T細胞分泌，負責調節白血球的活性；透過與T細胞結合，在引導白血球辨識「敵我」、以及「免疫耐受性」（immune tolerance）扮演關鍵角色[10]。過去研究在罹患自體免疫疾病的病人身上，觀察到CD25表現的增加；也因此，抑制CD25的表現（阻止CD25與IL-2結合）則成為治療自體免疫疾病的策略之一[11]。

而多發性硬化症（MS）即是一種發生在中樞神經系統的慢性發炎性自體免疫疾病，視中樞神經受影響部位、連帶影響身體各部分對應的機能，例如發生於視神經時導致視力減退、發生於脊髓使四肢無力、發生於大腦則產生類似中風或其他腦部異常症狀[12]。在白種人有較高的比例，尤其是北歐裔，每十萬人中約1-200人；在東方人比例較低，以台灣2010年底，共有約960人被診斷出來，每十萬人中僅約4.2人[13]。此病好發於20-40歲間，女性多於男性。

Biogen與AbbVie生技公司於是以daclizumab進行結構、用來製備之來源材料、與製程方面的改良；根據其理論，改良後的daclizumab將僅對CD25與對IL-2具高度親和力（high-affinity）受器具有抑制效果，不會影響其他對IL-2具中度親和力（intermediate-affinity）的受器，進而能保有免疫系統之重要功能；而過去發現daclizumab可使天然殺手細胞（CD56⁺）增加的效果，剛好可拿來對付位於MS病人中樞神經系統中那些不分敵我的T細胞（CD25⁺）[7]。

不過，實際上Zinbryta（daclizumab）於臨床試驗時，即已呈現對肝臟的嚴重副作用。然而，縱使已依FDA與EMA建議下監測病人的肝功能指數，但對於發生在肝臟以外的免疫調節異常、或是黑框以外的警示事項，例如：過敏性休克、血管性水腫、感染、憂鬱及自殺傾向[3]，這些動輒危及性命的嚴重不良反應，實則防不勝防。最終，daclizumab再次面臨離開市場的命運。

參考文獻

1. FDA working with manufacturers to withdraw Zinbryta from the market in the United States. March 14, 2018.
2. FDA approves Zinbryta to treat multiple sclerosis. May 27, 2016.
3. ZINBRYTA (daclizumab) injection, for subcutaneous use. Initial U.S. Approval: 2016.
4. EMA concludes review of Zinbryta and confirms further restrictions to reduce risk of liver damage. Nov 9, 2017.
5. EMA recommends immediate suspension and recall of multiple sclerosis medicine Zinbryta. March 7, 2018.
6. Assessment Report Zinbryta. April 28, 2016.
7. Waldmann TA. Daclizumab (anti-Tac, Zenapax) in the treatment of leukemia/lymphoma. Oncogene 2007; 26, 3699-703.
8. Roche discontinues Zenapax injection. Dec 22, 2009.
9. Rodney JY & Gibaldi M. Biotechnology and Biopharmaceuticals: Transforming Proteins and Genes into Drugs (2^nd eds). New Jersey: Wiley-Blackwell, 2013.
10. Liao W, et al. Interleukin-2 at the Crossroads of Effector Responses, Tolerance, and Immunotherapy. Immunity 2013; 38(1): 13-25.
11. Bardal SK, et al. Immune Modifiers. In Applied Pharmacology, 2011.
12. 台大醫院神經部。楊智超醫師。認識多發性硬化症。
13. 長庚醫療財團法人。多發性硬化症的流行病學。